Det lyder barskt, og det er det også. Men det er de kolde kendsgerninger i mange kliniske forsøg med potentielle kræftlægemidler: 534 patienter i det store Bavarian Nordic-forsøg med prostatacancer-vaccinen Prostvac skal dø, før regnskabet kan gøres op: Virker det, eller virker det ikke?

Bavarian Nordic meddelte onsdag i en pressemeddelelse, at mere end 1200 patienter i 15 lande nu er rekrutteret til de afgørende fase 3 forsøg med Bavarian Nordics cancervaccine Prostvac, som testes på mænd med fremskreden prostatacancer. Forud for fase 3 forsøg, sidste forsøg før ansøgning om registrering af lægemidlet, er der kørt dyreforsøg og forsøg i fase 1 og 2 på grupper med færre patienter.

”Dermed har Bavarian Nordic nået et vigtigt mål i bestræbelserne på at bevise vaccinens gunstige virkning på patienters overlevelse, som i dag er uden andre behandlingsmuligheder,” hed det i meddelelsen.

Det primære formål

Men hvordan fungerer forsøget i praksis, hvad er deadline, og hvordan arbejder biotekfirmaet med et så stort fase 3 forsøg, hvis første patient blev vaccineret i november 2011?

Det forsøger vi, bl.a. med udgangspunkt i et interview med vicepræsident inden for investor relations Rolf Sass Sørensen, at give svaret på.

Om forsøget, der kaldes Prospect, hedder det:

”Det primære formål med Prospect forsøget er at evaluere om patienterne, der modtager Prostvac (med eller uden tillægsbehandling med granulocyte macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF), har længere overlevelse end kontrolgruppen. Den endelige analyse af studiet vil blive foretaget efter 534 dødsfald i en eller begge sammenligninger af de to aktive arme i forhold til placebo (en ”snydevaccine, red.)”

Hvordan finder I frem til præcist det tal - 534?

”Det er baseret på krav, effektmål, der skal opfyldes for at blive godkendt. En statistisk beregning foretaget af os og diskuteret med FDA og EMA. Der skal altså en del events, altså dødsfald, til, før man kan begynde at måle en effekt.”

Immunforsvar boostes

Prostvac er en såkaldt terapeutisk vaccine, det vil sige, at der er en immunterapi, der virker ved at booste kroppens eget immunforsvar til selv at bekæmpe cancerceller. Der er cirka 100 danske patienter med i forsøget, som er ”dobbelt-blindet”. Det betyder, at hverken behandlere eller personale ved, hvilke patienter der modtager vaccinen, og hvilke der får placebo.

Hvad er på godt dansk en sådan tillægsbehandling, som I nævner – GM-CSF?

”Det er et stof, som fungerer som immunbooster; vi prøver med vaccine på naturlig måde at revitalisere, optræne, immunforsvaret til selv at bekæmpe sygdommen. Ved at tilsætte det her kan man booste immunforsvaret ekstra og håbe, at man får en gevinst af det. Når det er sagt, må vi sige, at i alle de studier, vi har haft med Prostvac, har vi nogen gange brugt GM-CSF, andre gang har vi ikke – og de har stort set haft samme resultater. Derfor er det ikke sikkert, at de havde samme effekt, men vi turde ikke udelade det.”

Resultater før tid?

Bavarian Nordic oplyser også, at ”den statistiske plan for studiet indeholder foruddefinerede delanalyser af det præsterede behandlingsforløb, som vil blive foretaget med henblik på at evaluere, hvorvidt forsøget skal fortsætte som planlagt, eller standses tidligere, som følge af påvist effekt. Hvis dette er tilfældet, vil en registreringsansøgning til de amerikanske myndigheder kunne indsendes tidligere, hvilket vil kunne afkorte udviklingstiden.”

Eller med andre ord: Det er faktisk muligt, at studiet kan bremses før tid, før de nævnte dødsfald, hvis alt går godt – og måske bedre end forventet.

Hvornår går I ind og kigger på en delanalyse?

”Det er en viden, vi har, men ikke en viden, vi har offentliggjort. Men det er sådan, at selve studierne jo også er blindet for os, vi ved ikke, hvilke patienter der har fået det ene eller andet, og det ved lægerne ikke. Men så sidder der et Data Monitoring Board, som har den indsigt.

De kan så på nogle foruddefinerede tidspunkter i løbet af forsøget gå ind og sige, at resultaterne nu er så gode, at vi kan stoppe forsøget her – altså før tid. Mest sandsynlig vil det være, at de bare siger, at der ser fint ud, men I skal fortsætte, fordi statistikken ikke er tilstrækkelig endnu. ”

Hvornår regner I med, at I er klar til at melde noget ud om fase 3 studiet, hvis der ikke sker noget afgørende i forbindelse med delanalyser eller andet?

”Hvis man skal gå hele vejen, kan man forvente, at der går cirka to år fra den sidste patient er rekrutteret, og det er så det, der er sket nu her. Så vil vi have de endelige data.

Men samtidig har vi så den aftale med FDA, at det her Data Monitoring Board tre gange inden de endelige data er klar, får lov til at gå ind og få halvlegsresultaterne. Og hvis de vurderer på den baggrund, at produktet er godt, så kan det blive lukket allerede der. Så derfor kan der ske noget før.”

Kombinationsbehandlinger

Professor dr. med. og ph.d. Michael Borre fra Aarhus Universitetshospital, står for de danske forsøg, rettet mod mænd, som er meget langt henne i deres sygdomsforløb, og som ifølge Michael Borre har en stor sygdomsbyrde i form af metastaser. Han håber, fremgår det af en kommentar i en pressemeddelelse fra Bavarian Nordic, at vaccinen på længere sigt vil kunne sættes ind tidligere i sygdomsforløbet – eventuelt i kombination med andre nye behandlingsformer.

”Da der ikke har vist sig nævneværdige bivirkninger, vil der ikke være de store betænkeligheder ved at sætte ind med vaccinen tidligere i forløbet – og forhåbentlig derved bidrage til at ændre sygdommen fra at være potentielt dødelig og til en kronisk lidelse. Men foreløbig er jeg glad for at opleve eksempler på rigtig gode resultater med behandlingen. Jeg håber på, at den viser sig mindst lige så effektiv som i det foregående fase 2 forsøg,” siger Michael Borre.

Når professoren nævner, at vaccinen måske skal ske i kombination med andre nye behandlingsformer, bunder det i, at mange tror på, at fremtidens behandling rent faktisk kan komme til at ske med en cocktail af de nye produkter mod prostatacancer; lægemidler, der ofte betegnes som konkurrerende produkter.

Også Bavarian Nordic forfølger det spor.

Sideløbende med fase 3 forsøget med de 1200 patienter foretages kliniske afprøvninger af en kombinationsbehandling, bestående af Prostvac og stoffet enzalutamid (Xtandi) i både metastatisk og ikke-metastatisk prostatacancer. Astellas Pharmas kræftmiddel Xtandi bliver nu godkendt som behandling til alle metastaserede prostatakræftpatienter, som ikke har fået kemoterapi - altså som førstelinjebehandling - af Det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA.

I arbejder også med en cocktail, hvor I bruger flere af de midler, der er på markedet; bl.a. med Xtandi?

”Det startede sidste sommer. Der kører to forsøg i kombination. Vi har vist i forskellige studier, at hvis man kombinerer Prostvac med de her hormoner eller stråling eller check point inhibitors, der er en ny gruppe af stoffer, så får man en synergi ud af det, et endnu bedre behandlingsresultat.”

Hvornår kommer der resultater for de forskellige kombinationsforsøg, som I kører?

”De studier, der er iværksat, vil komme med data, inden vi har de endelige studier for Prostvac – i løbet af de næste et til to år. Vi har kørt en masse studier allerede, og der kører seks-syv studier lige nu i kombinationsbehandlinger.”

Er det i klassiske faseforløb?

”Ja, det er det. Der er nogle, der er præklinisk fase, i fase 1 og i fase 2. Enzalutamide (Xtandi, red.) er fase 2 studier, som forventer at vise nogle data i løbet af et eller to år.”

Kan man forestille sig, at kombinationsstudier efter fase 2 kommer ud med nogle bedre resultater end den rene vare, så man rykker hurtigere på kombinationsstudier?

”Nej, det tror jeg ikke.  Det, vi går efter nu, er den første godkendelse af Prostvac alene. Sideløbende prøver vi at bygge evidence op for, at der også er god effekt af at bruge den i kombination, og så må vi se, hvornår vi får noget, der er godkendt i kombination. Så det vil nok komme trinvist – det er det mest forventelige.”

Vaccinen har i fase 2 forsøg vist en forlænget median overlevelse på 8,5 måneder stort set uden bivirkninger. Det er disse resultater, der nu skal bekræftes i fase 3 forsøgene.

Bavarian i mål med rekruttering til fase 3-forsøg

Bavarian forhandler om Prostvac

Aamund: Vi er kommet igennem perleporten