Det var et gennembrud i kampen mod antibiotikaresistens, da det amerikanske selskab Achaogen i juni 2018 fik godkendt et antibiotikum mod resistente bakterier i urinvejene.

Antibiotikummet ved navn plazomicin eller Zemdri kunne blandt andet behandle en gruppe frygtede bakterier, der kendes som mareridtsbakterier, der er resistente over for stort set alle kendte antibiotika og optræder på det amerikanske sundhedsinstitut CDC's liste over de største og mest presserende trusler inden for antibiotikaresistens.

Kravene for et succesfuldt lægemiddel var opfyldt. Analytikerne spåede et topsalg på 500 mio. dollar – 3,2 mia. kr. – om året. Men blot seks måneder efter godkendelsen var realiteten en helt anden.

Det livsvigtige, nyskabende antibiotikum solgte for nøjagtig 0,8 mio. dollar – 5 mio. kr. – hvorefter Achaogen gik konkurs. Virksomhedens aktie faldt fra 27 dollar stykket til nul.

Ryan Cirz, tidligere videnskabelig direktør i Achaogen, er i dag stadig rystet over forløbet:

"Jeg troede, at når vi opfyldte et udækket, medicinsk behov, så var der også en måde at tjene penge på, men det var der ikke i det her tilfælde," siger han.

"Hele antibiotikafeltet er udfordret, fordi systemet er ødelagt," siger Ryan Cirz videre.

Undgåelig krise

Achaogens historie er symptomatisk på et større problem i kampen mod antibiotikaresistens, fortæller centrale aktører i industrien til MedWatch.

Resistente bakterier er en voksende trussel, der ifølge FN er skyld i 700.000 dødsfald om året på verdensplan. FN forventer, at det tal stiger til 10 millioner dødsfald om året i 2050, hvis ikke der sættes ind over for problemet.

Industrifolk siger, at det er dødsfald, som vi i dag har alle muligheder for at undgå. De siger, at det er muligt at udvikle medicin mod resistente bakterier, men at det er umuligt at tjene penge på det. Konkurs og ruin truer dem, der forsøger.

Over de seneste år er en række antibiotikaselskaber enten gået fallit eller solgt for håndører – eksempelvis Achaogen, Aradigm, Tetraphase og Melinta – mens større medicinalselskaber som Novartis, Sanofi, Astrazeneca og Allergan har frasolgt eller lukket deres antibiotikaforretninger.

Markedet for antibiotika mod resistente bakterier er kort fortalt dysfunktionelt, og det koster liv.

"Antibiotikaresistens er et problem, der kan løses, og jeg tror ikke, at det er så kompliceret at løse, men vi er nødt til at ændre på markedsmodellen, der dikterer, hvordan vi prissætter og belønner udviklingen af antibiotika," siger Aleksandar Danilovski, der er forskningsdirektør hos den danske antibiotikaproducent Xellia Pharmaceuticals og videnskabelig rådgiver for Novo Holdings' antibiotikafond Repair Impact Fund.

Menneskelig fejl

Hvis man skal forstå det dysfunktionelle marked for antibiotika mod resistente bakterier, må man først forstå nogle grundregler om antibiotikaresistens, fortæller Aleksandar Danilovski.

Han har en Ph.D. i kemi fra Cambridge University og har beskæftiget sig med antibiotika hele sit voksne liv. I begyndelsen af årtusindet arbejdede han med et af verdens mest udbredte antibiotika, azithromycin, der blev udviklet af medicinalselskabet Pliva i hjemlandet Kroatien.

Han fortæller, at antibiotikaresistens generelt kan spores tilbage til menneskelige fejl. Heraf er den største fejl et overforbrug af antibiotika.

Vi har alle en risiko for at få antibiotikaresistente bakterier i kroppen, men så længe der også er masser af ikke-resistente bakterier, har de resistente bakterier dårlig mulighed for at overleve og sprede sig.

Hvis man så tager antibiotika og dræber alle de ikke-resistente bakterier, så risikerer man, at de resistente bakterier overlever og får frit lejde og tilmed kan sprede sig til andre mennesker.

Derfor er det et faktum, at jo mere antibiotika, der forbruges, jo større risiko er der for, at der opstår antibiotikaresistens.

Det er derfor, man siger, at antibiotika kun skal benyttes, når det er absolut nødvendigt – og ikke bare som en hurtig kur eller som vækstfremmer i landbruget.

Risioken for at sprede resistente bakterier stiger også, når man ikke færdiggør sin behandling med antibiotika, for eksempel fordi man føler sig rask, og når man ikke vasker hænder ordentligt.

"Det er ret simple ting, men når du lægger det hele sammen over 30-40 år, så får du den situation, vi står i nu," siger Aleksandar Danilovski.

Sund påpasselighed

Det leder os tættere på det markedsproblem, der slog Achaogen ihjel.

For at undgå antibiotikaresistens skal læger altså være påpasselige med at udskrive antibiotika.

De skal for eksempel ikke starte med at udskrive det nyeste og mest potente antibiotikum, der slår flest bakterier ihjel. De skal starte med at se, om patienten kan blive rask med et ældre antibiotikum. På den måde sikrer man, at der går længst muligt tid, før der opstår resistens mod den nye antibiotika.

Det er et princip, der på fagsprog kaldes antibiotic stewardship – antibiotisk påpasselighed, løst oversat.

"Det er fornuftigt og professionelt og god stewardship at benytte de ældre antibiotikapræparater først. Ikke alle infektioner er resistente, så de ældre præparater virker i de fleste tilfælde. De nye antibiotikapræparater skal man se som en sidste udvej," siger Aleksandar Danilovski.

Han fortæller, at effekten af god stewardship er tydelig at aflæse i statistikkerne.

"Skandinaviske lande og Benelux-landene er ekstremt gode til stewardship, og de har lav antibiotikaresistens generelt. Lande ved Middelhavet, så som Kroatien, er mindre gode til stewardship, og de har mere antibiotikaresistens," siger Aleksandar Danilovski.

Kritisk problem

Det bringer os frem til markedsproblemet.

Det følger altså af princippet om god stewardship, at man skal udskrive ny antibiotika så lidt som muligt. For at bevare effekten af Achaogens mareridtsbakterie-dræbende Zemdri, skulle lægerne udskrive det så lidt som muligt. Ikke ligefrem opskriften på en salgsmæssig succes.

Det er kernen af problemet, fortæller Andreas Daugaard Jørgensen, der er adm. direktør i Danmark for den amerikanske medicinalkæmpe MSD, der også udvikler antibiotika.

"På snart sagt alle andre lægemiddelområder er det sådan, at jo bedre et lægemiddel, du udvikler, jo mere bliver det brugt, men ikke i antibiotika. Jo bedre et antibiotikum, du udvikler – det vil groft sagt sige jo mere præcist, det virker på en bestemt bakterietype – jo mindre bliver det brugt. Det betyder, at du ikke får din investering tilbage," siger Andreas Daugaard Jørgensen.

Det forklarer også, hvordan det kunne gå så galt for Achaogen, siger Aleksandar Danilovski.

"Achaogens præparat var virkelig effektiv mod en meget kompliceret urinvejsinfektion, men de solgte for mindre end 1 mio. dollar, fordi præparatet med rette blev lagt på hylden," siger Aleksandar Danilovski, og fortsætter:

"Jeg tror, at Achaogen brændte over en halv milliard dollar af på udviklingen af Zemdri. Hvordan skal man nogensinde kunne genindvinde den investering, når salgsvolumenen er så lav?"

Det var et spørgsmål, som Kevin Outterson, direktør for fonden Carb-X, der støtter udviklingen af ny antibiotika, også stillede på et møde arrangeret af Novo Nordisk Fonden ved World Economic Forums hovedmøde i Davos i Schweiz i januar 2020.

Her bemærkede Kevin Outterson med en blanding af vantro og frustration, at omkring en fjerdedel af de nye antibiotikapræparater, der er blevet godkendt inden for det seneste årti, er endt i en konkurs.

"Der er opstået en talemåde, der lyder: Hvis du udvikler et middelmådigt antibiotikum, så bliver salget lavt, og hvis du udvikler et fremragende antibiotikum, så bliver salget lavere," sagde Kevin Outterson.

Også Novo Nordisk Fondens formand Lars Rebien Sørensen var til stede på mødet, hvor han sammenlignede kampen mod antibiotikaresistens med kampen mod klimaforandringer.

"Klimaforandringer er et kæmpe problem, som vi ikke rigtig er sikre på, hvordan vi skal løse. Antibiotikaresistens er et kæmpe problem, som vi ved, hvordan vi skal løse. Det eneste problem er, at markedsmodellen ikke fungerer," sagde Lars Rebien Sørensen.

Vigtig udvikling

Robert Leo Skov er overlæge hos Statens Serum Institut og videnskabelig direktør hos International Centre for Antimicrobial Resistance Solutions (ICARS) i København, som den danske stat har oprettet i samarbejde med Verdensbanken for at bekæmpe overforbrug af antibiotika i lav- og mellemindkomstlande.

Han er enig med industrifolkene i, at der er et alvorligt problem på markedet for ny antibiotika.

"Der er en helt klar problematik omkring lønsomheden for firmaerne, som de jo selv vurderer på sådan en måde, at de forlader feltet," siger Robert Leo Skov.

Han mener derfor, at det er afgørende for kampen mod antibiotikaresistens, at der bliver gjort noget ved markedet, ligesom at det er afgørende, at vi formår at tøjle forbruget af antibiotika.

"Nyudvikling af antibiotika er meget, meget vigtigt, så vi kan få ny antibiotika mod de resistente bakterier. Men vi ved jo også, at hver gang vi udvikler et nyt antibiotikum, så udvikles der ny resistens. Derfor er der to grundlæggende ting, der skal fikses i det her. Det ene er, at vi skal bruge mindre antibiotika helt generelt, så vi kan sænke hastigheden, hvormed resistens udvikles. Det andet er, at der skal være økonomi i at udvikle ny antibiotika," siger Robert Leo Skov.

Mulig løsning

Løsningen på markedsproblemet er ifølge Aleksandar Danilovski, Andreas Daugaard Jørgensen, Lars Rebien Sørensen og Kevin Outterson at indføre en ny betalingsmodel.

Det skal være en betalingsmodel, hvor omsætningen ikke hænger sammen med antallet af udskrevne recepter. Uanset hvor meget – eller lidt – et antibiotikapræparat bliver brugt, skal antibiotikaproducenten have et fast, månedligt eller årligt beløb ligesom i en abonnementsordning.

Derfor er den hyppigst foreslåede løsning en "Netflix-model", hvor verdens stater betaler for ubegrænset adgang til et nyt antibiotikum.

På den måde kan producenten bag præparatet sikre sig et overskud, uanset hvor ofte præparatet bliver udskrevet.

"Det afgørende er jo, at omkostningerne ved den årelange forsknings- og udviklingsproces bliver dækket, for ellers kan man ikke få nogen til at investere i forskningen af et nyt lægemiddel," siger Andreas Daugaard Jørgensen.

"Det er den rette løsning," siger Aleksandar Danilovski.

I juli, da 23 medicinalselskaber sammen med WHO og Novo Nordisk Fonden oprettede antibiotikafonden AMR Action Fund, som skal skyde penge i lovende antibiotikakandidater mod resistente bakterier, nævnte Kasim Kutay, adm. direktør i Novo Holdings, også en Netflix-model.

Han pointerede, at den nye fonds indsats er håbløs, hvis ikke der også bliver indført en ny betalingsmodel.

"Selvom fonden her skal investere i det bedste og nyeste forskning og udvikling, så må den langsigtede løsning være en holdbar økonomisk model. Det giver ingen mening at udvikle og markedsføre lægemidler, hvis den økonomiske model ikke fungerer," sagde Kasim Kutay, og fortsatte:

"Derfor skal der også være et element af debat, lobbyisme og samarbejde med NGO'er og regeringer om, hvordan vi bedst kan skabe nye betalingsmodeller. Nogle kalder det en abonnementsmodel – nærmest en Netflix-model."

Fair pris

En Netflix-model bliver selvsagt en ny udgift for verdens sundhedssystemer, der i forvejen har nok at bruge penge på. Men i Aleksandar Danilovskis optik har samfundet ikke råd til at lade være.

"Hvad koster det, hvis vi lader være? Hvis forudsigelserne er rigtige, så vil 10 millioner mennesker dø af resistente infektioner i 2050. Selv unge mennesker kan nemt samle bakterierne op. Hvad er omkostningerne for samfundet ved at miste et produktivt liv? Dertil har man komplikationer. Man tager på hospitalet for at få fjernet blindtarmen, og så samler man en hospitalsinfektion op. Hvor mange penge skal man bruge på at behandle post-operative komplikationer?" siger Aleksandar Danilovski.

Et andet spørgsmål er så, hvad der er en fair pris for et antibiotikum mod resistente bakterier. Hvor stort et overskud er det eksempelvis retfærdigt, at en antibiotikaproducent får for sådan et middel?

Spørger man Carl-Åke Carlsson, der er adm. direktør i Xellia Pharmaceuticals, skal medicinalindustrien indse, at der ikke kan blive råd til et enormt overskud, ligesom verdens sundhedssystemer skal indse, at det ikke er billigt at udvikle antibiotika.

"Vi skal se på det her som et offentligt gode. Det betyder, at virksomhederne ikke kan forvente skyhøje afkast. Glem den traditionelle tankegang om blockbusterlægemidler. Man kommer til at genvinde sine udgifter, og man får penge til at holde produktionen kørende, og så skal der være et eller andet aftalt overskud, men du kommer ikke til at få tårnhøje marginer," siger Carl-Åke Carlsson.

Der er med andre ord brug for et kompromis, når det kommer til prissætning.

"Der skal være rimelighed på begge sider," som MSD-direktøren Andreas Daugaard Jørgensen siger.

Fortsat kamp

Både MSD og Xellia Pharmaceuticals satser fortsat på antibiotika, men mest på områder, hvor der stadig er penge at hente. Xellia Pharmaceuticals tjener eksempelvis sine penge på at videreudvikle eksisterende antibiotika i formuleringer, der er nemmere og sikrere at bruge.

Selskabet omsatte for 2,5 mia. kr. sidste år og vekslede et underskud på 120 mio. kr. i 2018 til et rekordoverskud på 440 mio. kr. i 2019.

Som markedet ser ud nu, kommer Xellia Pharmaceuticals ikke til at udvikle antibiotika mod resistente bakterier, siger topchef Carl-Åke Carlsson.

"Vi ville gerne, men der er forretningshensyn at tage. Problemet er, at man ved, man kommer til at tabe penge," siger han.

Hvis der kom en løsning på prismodellen, ville I så overveje det?

"Klart. Der er udækkede behov, vi faktisk måske kunne dække med de molekyler, vi allerede har, gennem innovative og forbedrede formuleringer af det færdige produkt. Vi kunne måske finde måder at behandle ting på, som man ikke rigtig kan behandle i dag. Men igen, man ville ikke gøre det i dag," siger Carl-Åke Carlsson.

Fra Aleksandar Danilovskis perspektiv er en ting sikkert: Det nuværende marked for antibiotika mod resistente bakterier er uholdbart og vil føre til en folkesundhedsmæssig katastrofe. For de virksomheder, der stadig udvikler ny antibiotika, er skæbnen fastlagt, hvis ikke markedet ændrer sig, mener han.

"Der er mange gode virksomheder derude med nyskabende idéer og god videnskab. Om fem, syv, ni år skal de på markedet, og hvis ikke noget ændrer sig, så vil de gå konkurs," siger Aleksandar Danilovski.

Den opfattelse deler Ryan Cirz fra hedengangne Achaogen. Han har trods skuffelsen med Achaogen kastet sig ud i et nyt antibiotikaforetagende, og han håber, at markedet bliver forbedret, inden han igen står med et godkendt produkt.

"Som det ser ud nu, bliver antibiotikaproducenter nødt til at tænke i alternative måder at agere på, hvis de vil have nogetsomhelst håb om at opnå bæredygtig profit. Det har den bivirkning, at der ikke kommer behandlinger til de sygeste patienter, der har størst behov for nye løsninger. I sidste ende betyder det, at der ikke er nogen, som får, hvad de vil have," siger Ryan Cirz.

Novo Nordisk, Lundbeck, Leo Pharma og 20 medicinalselskaber stifter milliardfond

Novo Holdings-direktør om ny milliardfond: "Investorerne er flygtet fra antibiotika"