Omkring årtusindeskiftet havde Dorte Gram sin daglige gang hos Novo Nordisk som ph.d.-studerende fra Københavns Universitet, og efterfølgende arbejdede hun som forsker hos medicinalgiganten frem til 2009.

Her var hun involveret i en lang række projekter, blandt andet udviklingen af insulinpræparatet Tresiba og Novo Nordisks nyeste væksthåb, GLP-1-analogen semaglutid, som hun var med til at "pege på" som en kandidat, selskabet skulle fokusere på.

Men hun slap alligevel aldrig helt sit ph.d.-projekt, der var centreret omkring brugen af receptoren for det aktive stof i chili som målet for en ny behandling af type 2-diabetes.

Projektet er siden blevet videreført i selskabet Pila Pharma, som nu står over for at kunne starte et proof-of-concept-studie i klinisk fase 2 med en kandidat baseret på den mekanisme. Biotekselskabet har for nylig fået godkendelse til studiet, som man håber at kunne starte op inden sommeren 2019.

"Hvis vi kan vise proof-of-concept, håber jeg, at vi kan tiltrække nogle flere investorer, så vi kan gøre projektet lidt større og opnå vores mål om at få en samarbejdspartner. Ellers skal vi gennemføre et større fase 2-studie, og det er vi ved at rejse penge til nu," siger Dorte Gram til MedWatch og tilføjer:

”Det er ikke raketvidenskab at lave kliniske studier, men det kræver rigtig mange penge, og det kræver rigtig mange dygtige mennesker.”

Chili-receptoren

Dorte Gram opdagede i løbet af sit ph.d.-arbejde nærmere bestemt, at proteinet TRPV1 muligvis kunne være et rigtig godt mål for behandlinger mod diabetes.

"Det var faktisk lidt af en tilfældighed. Jeg er uddannet dyrlæge. Mads Krogsgaard (F&U-direktør for Novo Nordisk, red.), som også er dyrlæge, havde set, at dyrlæger kunne være gode i forbindelse med studier i dyr. Så han havde fået lavet nogle ph.d.-stipendier, og så var jeg heldig at få et af dem," siger hun.

TRPV1 er også kendt som capsaicin-receptoren eller chili-receptoren. Det skyldes, at det fungerer som en receptor for capsaicin - det stof i chili, som giver den stærke smag. Receptor-proteinet findes blandt andet i sensoriske nerver, som reagerer på skader, og det er involveret i smertesignalering og udvikling af inflammation.

Dorte Gram blev hos Novo sat på et projekt, hvor man skulle lave en metode til at måle insulinfølsomhed. Forskerne havde læst, at hvis man gav det aktive stof i chili i høj dosis, så man lammer de smertefølsomme nerver, så fik normale rotter en lidt forbedret insulinfølsomhed, og den hypotese blev i 1999 testet i diabetiske rotter, hvor det viste sig at have "en rigtig stor effekt."

Siden blev Dorte Gram altså fastansat i Novo Nordisk, men hun kunne alligevel arbejde videre på projektet sideløbende, og det førte til, at man fik syntetiseret et præklinisk molekyle og fik indsendt en patentansøgning for at få beskyttet selve virkningsmekanismen.

Det patent købte hun ud fra Novo Nordisk, efter selskabet i 2007 annoncerede, at det droppede al forskning og udvikling af lægemidler mod diabetes baseret på små molekyler.

Købte afprøvet molekyle

Efter Dorte Gram forlod Novo Nordisk i sommeren 2009, startede hun et dyrlægefirma, hvor hun begyndte "at vaccinere hunde og katte for at finansiere rejsen". Og det blev siden omdannet til konsulentforretningen og holdingselskabet Xenia Pharma, der har adresse hos Cobis i København.

Pila Pharma opstod dog først senere som et svensk selskab med base ved Medeon Science Park i Malmø, efter Dorte Gram var flyttet hinsidan med sin svenske partner, der også har arbejdet hos Novo Nordisk.

”Der er supermange dygtige mennesker (på Cobis, red.). Men der var ingen penge til mit projekt, og der var ikke noget inkubatormiljø. Det fandt jeg tilfældigvis, fordi min partner foreslog mig at tage ind til Medeon,” forklarer hun.

Selskabet begyndte herefter at tage form, og Dorte Gram fik samlet et hold af respekterede diabetesforskere til et videnskabeligt rådgivningspanel, herunder Henning Beck-Nielsen, der var en af de første, der opdagede, at type 1-diabetes og type 2-diabetes er forskellige sygdomme, og Jens Juul Holst, som opdagede tarmhormonet GLP-1.

Pila Pharmas mission om at bruge et lægemiddel rettet mod TRPV1 til at behandle type 2-diabetes er ifølge Dorte Gram en ny tanke, men proteinet har tidligere været et populært mål for smertebehandling og anti-inflammatorisk behandling, og en række store medicinalselskaber har undersøgt TRPV1-antagonister i de indikationer. Capsaicin har samtidig været anvendt som en model til at studere smerte og inflammation siden 1960erne.

Det betyder dels, at Pila Pharma arbejder med et "meget velstuderet target”, og samtidig betyder det, at der allerede findes flere klinisk afprøvede molekyler.

”Så i stedet for at starte fra ’scratch’, som man normalt gør i lægemiddeludvikling og lave vores eget molekyle, så gik vi på jagt efter et molekyle, som allerede havde været i klinik,” siger Dorte Gram.

Det fandt man i marts 2016, hvor man indgik en aftale om at købe kandidaten XEN-D0501 fra britiske Ario Pharma - en kandidat, som oprindeligt er udviklet af tyske Bayer.

Bivirkningsbekymringer

Grunden til, at TRPV1-midlerne aldrig fik succes inden for behandling af smerte og inflammation, var primært, at man observerede nogle ret alvorlige bivirkninger med disse lægemidler i klinikken. Den amerikanske koncern Amgen lå tidligere forrest i feltet med et projekt, men det blev lukket helt ned grundet bivirkningsbekymringerne.

"Når patienterne fik det her stof (fra Amgen, red.) første gang, så steg deres temperatur op til 40 grader. Det er jo en seriøs bivirkning," siger Dorte Gram og tilføjer:

”De fik publiceret nogle artikler om, at det target ikke var hensigtsmæssigt at lave stoffer mod. Så efter at have været enormt hot i periode, så blev det enormt not. Så det har været svært at rejse penge. Men heldigvis for os gjorde det, at man kunne overtage nogle projekter, som allerede havde været i klinikken.”

Hun påpeger dog, at bivirkningerne og grunden til dem ikke blev undersøgt til bunds dengang, inden medicinalindustrien besluttede sig for at bevæge sig væk fra lægemiddelklassen.

"Det ligner en klasseeffekt, hvor alle stofferne har en effekt på energiforbruget, som giver en temperaturstigning. Men intensiteten og varigheden er forskellig," siger hun og tilføjer:

”Vi har fundet et molekyle, hvor temperaturstigningen er meget mildere end for andre molekyler og går væk efter 14 dage.”

Man ved nu, at temperaturstigningen er en forbipasserende effekt, og ifølge Dorte Gram kan man muligvis løse det ved hjælp af en langsom eskalering af den dosis, man giver patienterne. Det er ikke ulig, hvad man ser i forbindelse med såkaldte GLP-1-analoger som Novo Nordisks Victoza og Ozempic. Her oplever mange patienter markant kvalme i starten, men det løses netop ved langsom dosiseskalering.

Ifølge Dorte Gram var der internt i Novo Nordisks organisation tidligere en del modstand mod, at man blev ved med at kigge på GLP-1-området, men Lotte Bjerre Knudsen, som er kvinden bag det aktive stof i Victoza, liraglutid, fik overbevist ledelsen om, at det var værd at arbejde videre med.

"Så det er måske den baggrund, jeg har fra Novo, hvor man skal forstå sine molekyler. Lotte er et perfekt eksempel på det. Folk fik bivirkninger af liraglutid, men i stedet for bare at lukke projektet, så forsøgte de at forstå det og finde en løsning," siger hun.

Vil konkurrere med nye diabetesklasser

Med Pilas kandidat er de temperaturstigninger, der voldede problemer for Amgen, altså markant mildere og forbipasserende.

Tidligere havde man fastslået, at den maksimale dosis, man kan give XEN-D0501 i til raske friviliige, var 4 mg., og Pila var derfor gået i gang med et studie, hvor man ville vurdere sikkerhed og tolerabilitet af midlet efter en enkelt dosis på 1, 2 eller 4 mg.

Men i løbet af det studie har sikkerhedsprofilen været så god, at man også har fået lov af myndighederne til at teste en dosis på 8 mg. Og man gearer altså nu op til et større fase 2-pilotstudie, hvor effekt og sikkerhed af kandidaten skal evalueres efter 28 dages dosering sammenlignet med placebo.

Selvom biotekselskabet i første omgang skal demonstrere lægemiddelkandidatens effekt i diabetikere i klinisk afprøvning, så har Dorte Gram allerede store forhåbninger til, hvad lægemidlet kan levere i reel klinisk praksis.

"Jeg tror, det her middel kommer til at blive ligeså godt som SGLT2-hæmmerne og GLP-1-analogerne," siger hun med henvisning til to nye produktkategorier på diabetesmarkedet, som blandt andet tæller Boehringer Ingelheim og Eli Lillys Jardiance og Novo Nordisks Ozempic.

Hun forestiller sig, at TRPV1-antagonisten med tiden kan blive en behandling, der gives til patienter med type 2-diabetes, efter de ikke længere får tilstrækkelig effekt af metformin - den generiske pille, som i lang tid har været første medicinske behandlingsmulighed for diabetikerne.

Men hun understreger også, at midlet muligvis kan målrettes mere mod en bestemt undergruppe af diabetikere, som døjer med følgesygdomme af deres sukkersyge. Udover at spille en rolle i insulinfølsomheden er der nemlig også indikationer på, at TRPV1 spiller en rolle i vægtregulering og fjernelsen af fedtstoffer fra blodet, hvorfor der er potentiale for terapeutiske fordele på risikoen for hjertekarsygdom.

Hun påpeger samtidig, at der er nogle bivirkningsbekymringer omkring SGLT2-hæmmerne, som hun ikke forventer at se for Pilas lægemiddelkandidat. Produkter fra denne klasse af ligeledes orale lægemidler er blevet kædet sammen med en øget risiko for amputationer af ben og fødder og senest en øget risiko for livsfarlige infektioner.

Amputationsfare fra diabetesmiddel er enkeltstående 

FDA advarer: Klasse af diabetesmedicin kan give livsfarlige infektioner 

Volumen over pris

Samtidig håber Dorte Gram, at Pilas lægemiddelkandidat kan blive et nyt alternativ til diabetikerne, som de selv - eller de sundhedsystemer, der dækker deres regning -  vil have bedre råd til at betale for.

"Hvis jeg kører det hele vejen, så kan det blive et billigere medikament (end SGLT2-hæmmere, red.), for det er ikke så dyrt at fremstille, og det er et meget stabilt molekyle, som kan opbevares ved op til 40 grader og har en holdbarhed på op til 4 år. Så hvis man vil, kan man positionere det til en relativt lav pris," siger hun.

Det kan da også blive direkte nødvendigt at prissætte lavt. Pila Pharma har ifølge direktøren "en konservativ plan om at være på markedet i 2025", og til den tid vil selve molekylet ikke længere være patentbeskyttet, mens selskabets patent på brugen af virkningsmekanismen til behandling af diabetes udløber i 2026.

”Vi har købt et gammelt stof, som har været undersøgt, så det er også gamle patenter. Medmindre vi på en eller anden måde kan få forlænget patentlivet omkring det stof, så bliver vi nødt til at tænke i, at vi skal kunne lave en forretning baseret på en lavere pris,” siger hun og understreger, at forretningsidéen er nødt til at bygge på en filosofi om, at salget skal være drevet af volumen og ikke af en høj pris.

"Kåre Schultz (tidligere Novo Nordisk-direktør og nuværende Teva-topchef, red.) har sagt til mig, at hvis man kan komme på markedet med noget, som virker mod diabetes, så kan man altid tjene penge, også selvom det er løbet af patent. Jeg tror, at metformin sælger for 5 mia. dollars om året. Det er også en slags penge," siger Dorte Gram og tilføjer:

”Cowboybukser kan du ikke tage patent på, men du kan stadigvæk tjene penge på at sælge dem. Jeg vil hellere ud til en masse mennesker, og jeg tænker mere i volumen end margin. Det er kontroversielt i branchen, men jeg tror, det passer meget godt med folkestemningen, særligt i USA, hvor der er forargelse over, hvor mange penge farmavirksomhederne tjener."

Den forargelse over det, der af flere opfattes som grådighed fra medicinalselskabernes side, er især blevet rettet mod producenter af insulin.

Kritikken går primært på, at det er urimeligt, at priserne på insulin er steget betydeligt i løbet af en årrække, og at det nuværende prisleje er alt for højt for en produktklasse, som snart kan fejre 100 års jubilæum.

De nyeste produkter er analoger af det naturlige hormon, som er lavet til at være hurtigere- eller længerevirkende, og dermed mere effektive og bekvemme behandlinger. Dorte Gram understreger, at de nye produkter er bedre, men hun påpeger også, at "man kan komme rigtig langt med en ganske almindelig NPH-insulin" -  en produktklasse, som har været brugt siden 1950erne.

"Problemet er bare, at de ikke er tilgængelige i et smart device eller tilgængelige overhovedet. Og dem, der prøver at komme frem med noget, de bliver blokeret. Men jeg tror, at det er en æra, som er ved at være slut nu. Og jo før de store virksomheder forstår det, jo bedre for deres overlevelse. Jeg tror ikke, at folk vil gå med til at betale sådan en overpris længere," siger hun.

MedWatch: Er du ikke bange for at dit projekt bliver trynet af farmaindustrien?

”Jo, og jeg har også sagt nej til penge og til aftaler. Det er vigtigt for mig at få det her ud til folk, hvis det virker. Så er der ikke en eller anden børsnoteret virksomhed, som skal parkere det på en hylde et sted, fordi deres aktionærer skal tjene penge. Det synes jeg er uanstændigt, og det vil jeg aldrig gå med til. Så finder jeg min egen vej," lyder det fra Pila-direktøren.

En fleksibel exit-strategi

Til trods for indignationen over den herskende prispolitik i industrien, skal man ikke forvente at se Pila Pharmas diabetespille blive sendt på gaden til kostpris. Dels fordi Dorte Gram gerne selv vil have en gevinst ud af sine anstrengelser, og dels fordi selskabet er nødt til at alliere sig med en større partner omkring markedsføring af produktet - en partner, som i sidste ende vil diktere prispolitiken.

"Jeg kender ikke nogen farmaselskaber med respekt for sig selv – i hvert fald ikke børsnoterede – som ikke vil tage en prispræmie, mens de kan. Selvfølgelig skal vi tjene penge på det, man gør aldrig noget gratis her i verden," understreger hun.

Et salg af projektet kan muligvis komme på tale allerede efter selskabet - hvis alt går godt - har leveret proof-of-concept på sit diabetesprojekt. Dorte Gram er allerede i fuld gang med at sondere terrænet, og hun har også talt en smule med folk fra Novo Nordisk om det, omend der ikke er noget seriøst på bordet på nuværende tidspunkt.

"Jeg ved, de følger mig, og jeg følger selvfølgelig dem. Hvis de vil være partner, vil det jo nærmest være det bedste valg. For så kan det blive her i regionen, og jeg ved, at de kan deres kram. Men om de vil købe et gammelt projekt tilbage, det er jo ikke sikkert," siger hun.

Novo Nordisk har i løbet af det seneste års tid udvidet sit fokus på eksterne samarbejder betydeligt, ligesom man er ved at brede sig ud til nye sygdomsområder relateret til fedme- og diabetes, og det har blandt andet medført, at man igen vil bevæge sig ind på området for små molekyler såsom Pilas kandidat.

Hvis en evt. køber af Pila Pharmas projekt bliver en stor medicinalvirksomhed som Novo Nordisk, vil biotekselskabet formentlig afgive styringen med projektet fuldstændig. Men Dorte Gram ser også en mulighed for, at projektet kan sælges til en mellemstor virksomhed, som ikke nødvendigvis har den helt store erfaring på diabetesområdet.

"Der er flere af dem, som har kontaktet os, og de venter på proof-of-concept. Hvis vi indgår en aftale med en af dem, er det ret sandsynligt, at i hvert fald jeg bliver nødt til at følge projektet et stykke tid," forudser Dorte Gram.

"Planen har været, at Pila skulle være en skal, der var i gang, indtil vi fandt en partner. Og så skulle det lukkes. Men jeg har faktisk fået varemærkebeskyttelse på navnet og logoet, for Pila var ligesom ved at få sit eget liv," tilføjer hun.

I forbindelse med overtagelsen af XEN-D0501 indgik man en royaltyaftale med Ario Pharma, men den falder bort i 2020. Derefter vil Pila Pharma have de fulde rettigheder til lægemiddelkandidaten, og direktøren er så småt begyndt at kigge på, om den kan bruges til andre ting end diabetesbehandling også.

"Men for mig vil det nok være mest interessant at lave en exit snart, og så kan jeg måske starte noget op i et andet regi, hvis jeg vil lave mere. Det kan også være, jeg bare skal spille golf, eller kigge efter min hundehvalp," siger hun og tilføjer:

"Jeg har arbejdet rigtig meget de seneste par år, men det er ikke slut endnu."